Contraception hormonale chez l’adolescente avec thrombophilie biologique
La contraception oestro-progestative (COP) est utilisée par approximativement 60% des femmes sexuellement actives. La majorité d’entre elles la débute à l’adolescence, certes comme méthode contraceptive mais aussi pour le traitement d’affections médicales telles que l’hirsutisme, l’acné, les ménorragies, les irrégularités menstruelles, les dysménorrhées, les kystes ovariens fonctionnels récidivants… Un des effets secondaires graves mais rares de la COP est l’augmentation du risque de survenue d’évènement thromboembolique veineux (ETEV).
Ce risque est majoré en présence d’une thrombophilie biologique. La demande d’un avis spécialisé face à une adolescente porteuse d’une thrombophilie biologique, désireuse d’une COP, est fréquente. La connaissance d’une thrombophilie chez l’adolescente provient soit d’une recherche ciblée en présence d’antécédents personnels ou familiaux de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) soit d’une recherche systématique. Nous envisagerons le choix d’une contraception hormonale dans ces situations à l’exception de l’adolescente aux antécédents personnels de MTEV. En effet dans cette situation, il existe une contre-indication absolue à l’utilisation d’une COP.
Contraception hormonale et risque d’ETEV
De larges études épidémiologiques ont permis de définir le risque thrombotique de la contraception hormonale. Dans la tranche des femmes entre 15-19 ans, le risque global, toute COP confondue est de 4.2 pour 10.000 années femme exposée contre 0.7 pour les non utilisatrices de COP¹. Ce risque est lié à l’association d’éthinylestradiol (EE2) avec un progestatif. Il varie avec le type de progestatifs utilisés et la dose d’EE2. Néanmoins, le risque d’ETEV est faible ainsi que la mortalité liée à l’utilisation des COP (1.5/100.000 années femme) en regard des risques liés à la grossesse (12/100.000 années femme) 2,3. A dose équivalente d’EE2, le risque d’ETEV est doublé pour les pilules de 3ème génération contenant des progestatifs dont l’androgénicité est réduite tel le désogestrel, gestodène, pour celles contenant la drospérinone et l’acétate de cyprotérone (progestatifs aux propriétés antiandrogéniques) par rapport aux pilules de 2ème génération au lévonorgestrel, norgestimate ou noréthistérone 4.
La réduction du risque d’ETEV est parallèle à celle de la dose d’EE2. Cette réduction de risque est faible, voisine de 20% lorsque l’on passe de 30 μg à 20 μg pour une COP par voie orale de 3ème génération 5. Cette variation du risque était plus importante pour des concentrations plus élevées d’EE2 utilisés antérieurement dans les pilules de 1ère génération. Cette variation n’est pas observée entre les pilules de 2ème génération de 20 ou 30 ug d’EE2. Récemment, des pilules utilisant un oestrogène naturel (oestradiol, oestradiol valérate) ont été introduites. Si ces nouvelles COP montrent une réduction du niveau des marqueurs biologiques de thrombogénicité, l’incidence d’ETEV et la réduction éventuelle du risque d’ETEV par rapport à la COP avec EE2 sont actuellement inconnus6. Elément important et souvent méconnu, le risque de survenue d’un ETEV ne se limite pas à la COP par voie orale mais concerne aussi la COP par anneau vaginal (Nuvaring®) ou par patch transdermique (Evra®). Il est estimé au moins égal à celui des COP par voie orale de 3ème génération car l’oestrogène contenu dans ces dispositifs est l’EE2 qui garde sa puissance et ses effets sur les synthèses hépatiques quel que soit sa voie d’administration 7. Si une COP est proposée, la recommandation officielle de l’agence européenne du médicament privilégie donc l’utilisation d’une pilule de 2ème génération en première intention. Le risque de thrombose veineuse est le plus élevé au cours de la première année de traitement 8. Il en est de même lors de la reprise après arrêt de traitement. Une augmentation du risque persiste ensuite chez les femmes tant qu’elles sont utilisatrices de COP. Ce sur-risque à l’initiation de la COP semble être attribuable à la présence d’un profil pro-thrombotique préexistant chez les utilisatrices révélés par la prise de cette COP. La contraception hormonale par progestatifs oraux (« minipilule »), par dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre ou hormonal (Mirena®, Jaydess®) et implant (Implanon®) ne majore pas le risque d’ETEV, même chez la femme ayant un sur-risque comme un antécédent d’ETEV ou une thrombophilie biologique. En revanche, la contraception par injection de médroxyprogestérone présente un risque d’ETEV 1,7 Cependant, si le risque de survenue d’un ETEV, potentiellement grave, est bien réel lors de l’utilisation d’une contraception oestro-progestative, il reste en valeur absolue rare chez les adolescentes. Ce risque peut toutefois être majoré de manière significative en cas de prédisposition à la maladie thromboembolique veineuse. Elle peut être héréditaire voire acquise (thrombophilie biologique) ou liée au terrain (thrombophilie clinique).
Thrombophilie biologique
Le bilan de thrombophilie biologique consiste à rechercher par des examens de laboratoire une tendance à l’hypercoagulation, l’une des trois composantes de la triade de Virchow favorisant la thrombose veineuse. La recherche du syndrome des antiphospholipides, thrombophilie biologique acquise, ne sera pas prise en considération car elle concerne des adolescentes avec antécédents personnels de MTEV. Nous nous limiterons donc aux facteurs génétiquement déterminés que peuvent être les déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation (antithrombine [AT], protéine C [PC], protéine S [PS]), et que sont la mutation Leiden du facteur V (FVL) et la mutation G20210A du gène de la prothrombine (FIIG20210A). La nomenclature belge des actes médicaux nous impose de rechercher une résistance à la protéine C activée (RPCA), test de coagulation, préalablement au test de génétique du FVL, ce dernier étant la principale cause de RPCA. Une catégorisation du risque selon la thrombophilie constitutionnelle est proposée : risque élevé en présence d’un déficit en AT, PC, PS avec un risque annuel de 1er ETEV de 1.52 à 1.90%, risque intermédiaire pour les mutations FVL et FIIG20210A homozygotes ou double hétérozygote avec un risque annuel de 1er ETEV de 0.48 à 1.30%, et risque faible de 0.34 à 0.49% pour le FVL et le FIIG20210A hétérozygote. Les thrombophilies sont dites mineures en présence du FVL et du FIIG20210A hétérozygote et majeures pour les autres citées. La prévalence dans la population du FVL et du FIIG2010A à l’état hétérozygote est respectivement de 5 et 2%. Compte tenu de l’incidence même de la MTEV, les risques pour ces deux facteurs, en valeur absolue, sont modestes. L’incidence d’ETEV tout âge confondu dans la population générale étant de 1/1000, le risque relatif (RR) est x 15 à 19, x 5 à 13 et x 3 à 5 respectivement selon la catégorie de la thrombophilie observée. L’âge médian de survenue des thromboses est de 28 ans pour les déficits en AT, PC et PS dont l’analyse des antécédents familiaux retrouvait plus de 20% d’apparentés symptomatiques. Concernant les autres types de thrombophilies, l’âge médian de 1er ETEV est de 35 ans avec une prévalence d’histoire familiale positive de 8%. La prévalence d’histoire familiale positive dans le groupe témoin était de 4% 9,10. Dans le cadre de l’étude familiale, l’appréciation du risque chez les apparentés doit prendre en compte le caractère informatif de la famille, défini comme deux apparentés de premier degré avec ETEV. Le nombre d’individus atteints, l’âge de survenue des ETEV, la sévérité, et leurs caractères provoqués ou non contribueront à cette évaluation. La présence d’une histoire familiale positive confère déjà un risque augmenté de MTEV aux apparentés asymptomatiques non porteurs de thrombophilie biologique 11.
Nous rencontrons lors de nos consultations deux situations où la recherche d’une thrombophilie biologique a été prescrite chez une adolescente, sans antécédents personnels de MTEV, avant la première prise d’une COP. La première situation concerne la présence d’antécédents familiaux de MTEV chez les apparentés au 1er degré avant l’âge de 55 ans. Elle a d’autant plus d’intérêt lorsque les évènements thrombotiques initiaux sont survenus sans causes apparentes (caractère idiopathique). La recherche de thrombophilie biologique a comme objectif de permettre une prévention plus efficace de la MTEV chez les membres de la famille qui sont porteurs de l’anomalie biologique. La seconde situation correspond à la recherche systématique d’une thrombophilie lors du « bilan pré pilule ». Celle-ci n’est pas recommandée. En effet, l’absence de thrombophilie biologique n’exclut pas le risque thrombotique. De plus, la balance risque/bénéfice et coût/bénéfice n’est pas en faveur d’une telle attitude. En effet, considérons la thrombophilie mineure la plus fréquente: le FVL. L’action combinée de l’utilisation d’une COP et du FVL donne un RR d’ETEV voisin de 30, alors que séparément, rappelons-le, il est de 5 pour le FVL et de 4.2 pour la COP. En valeur absolue, pour une patiente âgée de moins de 40 ans, le risque absolu d’ETEV est de 30/10.000 patientes exposées. Ce dépistage systématique conduirait donc à priver 330 femmes d’une COP pour éviter la survenue d’un ETEV.
La MTEV, affection multifactorielle
La MTEV est une affection qui résulte de l’interaction de nombreux facteurs de risque 12. La présence d’une thrombophilie seule est souvent insuffisante pour expliquer la survenue d’un ETEV. D’autres facteurs de risque se surajoutent. Ils peuvent être liés soit à la présence d’une pathologie médicale prothrombogène, appelé aussi thrombophilie clinique, réversible ou non, soit à la présence de circonstances déclenchantes comme la chirurgie, l’alitement, l’immobilisation plâtrée, … et bien entendu la prise d’une contraception oestro-progestative. La présence de plusieurs facteurs de risque majore le risque global de manière multiplicative et non simplement additive, signe d’une synergie entre ces facteurs.
L’âge est le 1er facteur de risque thrombotique. Il conduira à réévaluer l’indication de la COP régulièrement au cours de la vie. L’obésité est sans doute la thrombophilie clinique la plus fréquemment rencontré chez l’adolescente. Il existe une relation linéaire entre la survenue d’un ETEV et l’indice de masse corporelle (IMC) et cela dès la présence d’une surcharge pondérale (IMC de 25 à 30 kg/m2) 13. Un IMC de 25-30 ou supérieur à 30, signe d’obésité, multiplie le risque d’ETEV respectivement par 1.7 et 2.4. Chez les femmes prenant une COP, le RR de survenue d’un ETEV double pour un IMC de 25 à 30 et sextuple pour un IMC supérieur à 30 par rapport à la patiente non obèse sous COP. L’effet combiné de l’obésité et d’une thrombophilie biologique est également décrit pour le FVL (RR x 7.9) et pour le FIIG20210A (RR x 6.6) par rapport aux patientes non obèses sans thrombophilie 14. Le tabagisme actif est un facteur de risque modéré (x 1.4) mais significatif de survenue d’un ETEV. Ce risque est déjà présent pour moins de 10 cigarettes par jour. Combiné à une COP, ce risque est augmenté (x 8.8) par rapport aux patientes non fumeuses sans COP. Une augmentation du risque est aussi observée en présence du FVL ou du FIIG20210A 15. Différentes pathologies médicales sont susceptibles de majorer le risque thrombotique. Les maladies inflammatoires chroniques tel que le Lupus, les entéropathies inflammatoires sont en tête de liste chez l’adolescente. La connaissance du groupe sanguin doit faire partie de l’évaluation du risque de MTEV car les individus de groupe sanguin O sont moins à risque de développer une MTEV que ceux des groupes A, B, AB. Ceci peut expliquer la pénétrance variable au sein d’une même famille d’une thrombophilie constitutionnel le16.
Quelle contraception pour une adolescente avec une thrombophilie biologique ?
En théorie, toutes les COP, quel que soit le mode d’administration, sont contreindiquées chez l’adolescente ayant un thrombophilie biologique 17 .Toutefois, en présence d’une thrombophilie mineure caractérisée par le FVL ou le FIIG20210A hétérozygote, cette approche peut être discutable en l’absence d’histoire familiale significative 18. En effet, si le risque absolu d’ETEV est significativement augmenté lors de la prise d’une COP en présence d’une thrombophilie biologique mineure (30/10.000), le risque absolu durant la grossesse et le post-partum est bien plus élevé (100/10.000). Or le souhait de grossesse ne justifie pas la réalisation d’un bilan de thrombophilie en routine. Deux autres éléments seront également pris en considération dans l’étude de la balance risque/bénéfice de la COP : d’une part la présence d’une ou plusieurs thrombophilies cliniques (ex. obésité) et d’autre part le fait que la patiente prend déjà depuis un certain temps une COP avec satisfaction. En l’absence de facteurs de risques supplémentaires et d’histoire familiale de MTEV, nous ne contre-indiquons pas de façon formelle l’utilisation d’une COP de 2ème génération même si nous privilégions dans un 1er temps une contraception progestative ou un DIU (Cuivre ou lévonorgestrel). De même, s’il s’agit d’une patiente déjà sous une COP depuis plus d’1 an sans prédisposition à la MTEV autre que sa thrombophilie mineure, nous la maintenons habituellement sous COP s’il s’agit d’une 2ème génération. La poursuite d’une COP devra cependant être évaluée régulièrement et évitée au-delà de 35 ans au profit d’autres moyens de contraception dont certains mieux adaptés à cet âge (DIU). Nous resterons aussi prudents sur le choix d’une contraception chez les adolescentes sans thrombophilie biologique mais avec une histoire familiale significative, en procédant à une intégration globale des divers facteurs de risque d’ETEV susmentionnés. De toute façon, le choix de la contraception doit être abordé avec la jeune patiente, fréquemment accompagnée de sa mère (afin de connaître au mieux les antécédents familiaux), lors d’une consultation spécialisée, en collaboration avec le gynécologue. La consultation de thrombose-hémostase sera l’occasion de rappeler les situations à éviter, favorisant la survenue d’ETEV, ainsi que, le cas échéant les
mesures générales de prévention de la thrombose veineuse à mettre en oeuvre en cas de facteur de risque transitoire (plâtre, intervention chirurgicale, alitement prolongé, long voyage, grossesse …). Nous encourageons l’activité physique, la lutte contre le surpoids et conseillons vivement l’arrêt du tabagisme avec aide si nécessaire. Une information sur les signes cliniques d’appel d’ETEV est donnée.
En conclusion :
Dans le cadre d’un bilan pré-pilule, la recherche d’une thrombophilie biologique, si elle est proposée, doit être réservée aux adolescentes présentant une histoire familiale évocatrice. En cas de positivité, la COP sera formellement contre-indiquée en présence d’une thrombophilie à risque élevé ou intermédiaire. Dans les autres situations, la prescription d’une COP, chez une patiente dûment informée, restera prudente et réfléchie en prenant en compte le risque thrombotique veineux global, intégrant les facteurs de risque biologiques, cliniques et familiaux.